INMUNOSUPRESORES Y TOLEROGENOS

 

Inmunosupresión

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:

• Glucocorticoides.

• Inhibidores de calcineurina.

• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.

• Biológicos (anticuerpos).

Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos

El sirolimús (rapamicina) es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus.

Mecanismo de acción. 

El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T (consulte figura 35-2). Al igual que la ciclosporina y el tacrolimús, la acción terapéutica del sirolimús requiere la formación de un complejo con una inmunofilina, en este caso FKBP-12. El complejo sirolimús-FKBP-12 no afecta la actividad de la calcineurina; más bien, se une e inhibe la proteína cinasa mTOR, que es una enzima clave en la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR bloquea la progresión del ciclo celular en la fase de transición G1 → S.

 

ADME. Después de la administración oral, el sirolimús se absorbe rápidamente y alcanza una alta concentración sanguínea dentro de 1 h posterior a una dosis única en sujetos sanos y dentro de las 2 h después de dosis orales múltiples en pacientes con trasplante renal. La disponibilidad sistémica es de alrededor del 15% y las concentraciones sanguíneas son proporcionales a la dosis entre 3 y 12 mg/m2 .

 

Everolimús El everolimús [40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina] está aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales. Está química y estrechamente relacionado con el sirolimús, pero tiene una farmacocinética distinta.

Otros agentes antiproliferativos y citotóxicos

Otros fármacos citotóxicos que han sido utilizados en forma extraoficial como agentes inmunosupresores son metotrexato, ciclofosfamida, talidomida, y clorambucilo. 

Enfoque general para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes

La asociación del genoma amplio da una mirada en torno a las variantes genéticas agrupadas alrededor de un grupo de enfermedades que parecen estar mediadas por respuestas autoinmunes (Farh et al., 2015). Terapéuticamente, estas enfermedades responden bien a la inmunosupresión y al uso de mAb dirigidos contra rutas de citocinas. Sin embargo, estas investigaciones han revelado que una variante de riesgo en una enfermedad que puede ser protectora en otra (Maier et al., 2009), consistente con la observación de que la inhibición de las respuestas de citocinas en un estado de enfermedad, tales como TNF-α en la artritis reumatoide, puede provocar brotes en otra enfermedad (MS).